磷酸酶与肿瘤基因

蛋白质磷酸酶2A是身体中的一种肿瘤抑制剂，而BCR/ABL则是一种在特殊类型的白血病中与癌症的发生、发展密切相关的激酶。最近，研究人员意外地发现了这种磷酸酶和BCR/ABL之间的一种功能性联系。这些发现公布在11月的Cancer Cell杂志上。研究使人们对与慢性骨髓性白血病（CML）的敏感和进程有关的分子机制有了新的了解。研究还暗示出一种可能同时治疗对治疗敏感和产生抗性的CML形式的新的治疗策略。

正常的细胞生长和存活依赖于激酶和磷酸激酶活性之间的一种复杂的平衡。在CML中，BCR/ABL癌蛋白本身的活性是促进疾病的发展，包括从慢性阶段向高侵略性的“blast crisis”（CML-BC）阶段过渡。

在新的研究中，来自人类癌症遗传计划（Human Cancer Program）的Danilo Perrotti博士和同事确定出SET是BCR/ABL的一个新靶标。SET是蛋白质磷酸酶2A（PP2A）的一种强有力的抑制剂。SET的表达水平在CML疾病进程中被升高了，因此使PP2A在blast crisis阶段(急性转化期)失去了活性。

PP2A功能的丧失与癌症的敏感性有关。研究人员证明PP2A的活化导致调节细胞存活和PP2A活性的关键分子表达的变化，从而使得治疗敏感性和治疗抗性BCR/ABL细胞中的生长受抑制、细胞分化以及凋亡水平增加。

Perrotti博士的研究组还进一步证明BCR/ABL本身是PP2A的一个靶标，而且PP2A的活动失活CML-BC细胞和BCR/ABL+造血细胞系中的BCR/ABL。

这些结果揭示出BCR/ABL的过度活跃和CML的恶化至少在部分上是由于BCR/ABL依赖性SET介导的对PP2A抗肿瘤活性抑制作用的刺激。更重要的是，CML-BC病人细胞和携带活化的野生型和不同突变BCR/ABL形式的细胞系中，PP2A活性的恢复能够阻止白血病的发展。这些发现可能揭示出了一种应对blast crisis(急性转化期)阶段和imatinib（一种药物）抗性CML的新型的治疗策略。