原发性血小板增多症

primary thrombocytosis

　　以巨核细胞系增殖为主的骨髓增生性疾患。又称真性血小板增多症或出血性血小板增多症。本病少见。病因尚不明。患者骨髓中巨核细胞系异常增生，幼稚巨核细胞增多，产生大量形态及功能异常的血小板并释放至循环血液中，导致以出血和血栓形成为主要特征的临床表现。约半数患者可生存5年以上,部分患者生存10年以上。

　　发病机理 　血小板系血液中有形成分之一，具有粘附、聚集和释放多种生物活性物质（如ADP、ATP、5-羟色胺、儿茶酚胺、纤维蛋白原、β血栓球蛋白、多种酸性水解酶、血小板第3因子、血小板第4因子等）的功能，在保持血管内皮层完整性和维持正常出凝血机制中起重要作用。本病患者的血小板常有内在缺陷，表现为粘附和聚集功能降低、血小板第 3因子释放减少、血小板内5-羟色胺含量不足等，导致出血倾向。此外，大量血小板裂解后，释放促凝物质消耗凝血因子，致使凝血因子（如纤维蛋白原、凝血酶原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅶ等）缺乏，高浓度血小板有抑制凝血活酶生成作用，以及微血管血栓性损害引起毛细血管脆性增加，也都是引起本病发生出血的原因。由于血小板极度增多，在各处静脉可形成血栓，引起相应部位的坏死或继发性萎缩性病变。

　　临床表现 　病程进展缓慢。主要症状为出血和血栓形成。为自发性或外伤、手术引起的出血。自发性出血多为鼻、牙龈、消化道粘膜出血或皮肤瘀斑。其他部位如泌尿道、呼吸道等也可发生出血。颅内出血虽少见，但可引起死亡。血栓形成较少见，下肢静脉血栓形成可引起间歇性跛行，肠系膜静脉、脾静脉血栓形成可致腹痛、呕吐、肺、肾、肾上腺或颅内血栓形成，成为致死原因。本病的巨核细胞异常增生并不局限于骨髓，亦可侵及肝、脾等髓外组织器官，故患者的肝、脾常轻度至中度肿大、化验检查可发现骨髓增生活跃，巨核细胞系增生尤为突出,原始及幼稚巨核细胞增多,血小板聚集成堆,周围血液中血小板计数高达100万/mm3以上（正常值10～30万/mm3）,有巨大、微小或畸形血小板,常聚集成堆;白细胞计数升高至1～3万/mm3(正常值0.4～1万/mm3)，中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高；血红蛋白及红细胞计数正常或轻度增多，若患者有显著出血，可发生低色素性贫血。血小板粘附功能和聚集功能常降低。可有出血时间延长、凝血活酶生成障碍、血块收缩不良。

　　诊断 在诊断本病时,应注意排除“继发性血小板增多症”。血小板数量增多作为一种反应可见于下述情况：多种感染和炎症（如结核病、骨髓炎、慢性肺炎、淋病性关节炎、类风湿关节炎、风湿热、肝硬变等）；急性失血或溶血;缺铁性贫血;多种肿瘤（如霍奇金氏病、恶性淋巴瘤等）；外科手术（脾切除及其他手术）；药物(长春新碱、肾上腺素等)；某些生理因素（如运动、分娩等）。此类血小板增多称为“继发性血小板增多症”，一般不引起症状。血小板数量常不超过100万/mm3,且形态及功能正常。对无症状的继发性增多的血小板无需特殊处理。当原发病得到控制后，血小板数量会随之降至正常水平。

　　治疗 　目前采用化学药物或放射性核素，控制巨核细胞系的过度增殖，使血小板降至正常或接近正常水平，防止出血和血栓形成。脾切除会使病情恶化，故属禁忌。常用药物是马利兰（白消安、白血福恩）或羟基脲，治疗应在医师指导下进行。放射性核素32P治疗对本病有效，可获得一定期限的缓解，复发时可再用。采用血细胞分离器将过多的血小板自血液中分离清除出去，可作为一种临时应急措施，用于某些紧急情况（如急症手术时）。抗血小板聚集药物如阿斯匹林、潘生丁等可预防血栓形成。当发生血栓时，可用肝素或其他抗凝药物治疗。

　　预后 　本病患者大多可生存多年。重要器官的出血或血栓形成是导致死亡的主要原因。部分病例可转化为骨髓增生性疾患的其他类型如真性红细胞增多症，骨髓纤维化或慢性粒细胞白血病，并可发生慢性粒细胞白血病急性变或直接转变为急性粒细胞白血病而死亡。

补充

原发性或特发性血小板增多症(Primary or idiopathic thrombocythemia)属于骨髓增生性疾病中的一种。其特征为外周血中血小板明显增多，且有功能不正常，骨髓中巨核细胞过度增殖，临床有自发出血倾向及或有血栓形成，约半数病人有脾大。由于本病常有反复出血，故又称原发性出血性血小板增多症(Primary hemorrhagic thrombocythemia)。

病因及发病机制： 本病也是多能干细胞的克隆性疾病。其出血机理是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，如血小板粘附及聚集功能减退、释放功能异常、血小板第三因子降低、5-羟色胺减少等；部分病人有凝血功能的异常，如纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、因子Ⅷ的减少，可能是由于凝血因子消耗过多引起；由于本病大部分发生在老年患者，可能合并血管退行性改变，易形成血栓，造成血管远端梗塞，梗塞区破溃出血。 因血小板过多，活化的血小板产生血栓素，引起血小板强烈的聚集及释放反应，形成微血管栓塞，进一步发展为血栓。 晚期原发性血小板增多症，可有肝脏和其他脏器的髓外造血。

临床表现： 原发性血小板增多症，每年发病率为0．1／10万人口。中数发病年龄60岁(范围2～90岁)，好发于50～70岁。女︰男=1．3︰1。起病缓慢。约有20％的病人，尤其年轻患者，发病时无症状，偶尔因血小板增多及脾大进一步检查而确诊。1／3的病人就诊时表现功能性或者血管舒缩性症状包括血管性头痛、头昏、视觉模糊、手掌及足底灼痛感，末梢麻木。80％病人可表现有原因不明的出血及血栓形成而就诊。出血常为自发性，可反复发作，以胃肠道出血常见，也可有鼻、齿龈出血、血尿、呼吸道出血、皮肤、粘膜瘀斑，但紫癜少见。有时可因手术后出血不止而被发现。偶有脑出血，引起死亡。血栓发生率较出血少。国外报告血栓形成较国内多见。国内统计30％有动脉或静脉血栓形成。静脉以脾、肠系膜及下肢静脉为血栓好发部位。下肢血管栓塞后，可表现肢体麻感、疼痛、甚至坏疽。也有表现红斑性肢痛病，间歇性跛行。肠系膜血管血栓形成可致呕吐、腹痛。肺、肾、肾上腺或脑内如发生栓塞可引起相应临床症状，可成为致死的原因。脾大见于80％以上的病例，一般为轻到中度肿大，少数病人有肝肿大。

实验室检查： (一)血象 血小板计数多在1000～3000×109／L．之间，最高可达20000×109／L。血小板形态一般正常，但有巨大型、小型及畸型，常聚集成堆，偶尔见到巨核细胞碎片及裸核。白细胞计数可正常或增高，多在(10～30)×109／L，偶尔可达到(40～50)×109／L，一般不超过50×109／L，分类以中性分叶核粒细胞增多。因失血少数病人可致低色素性贫血，红细胞大小不均、中心淡染、多染性、嗜碱性点彩及豪-胶小体。

(二)骨髓象 有核细胞增生活跃或明显活跃，巨核细胞增生尤为显著，原始及幼稚巨核增多，有大量血小板聚集成堆。

(三)出、凝血试验 出血时间延长，凝血酶原消耗时间缩短，血块退缩不良。血小板粘附功能及肾上腺素和ADP诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。凝血酶原时间正常或延长，白陶土部分凝血活酶时间延长。

(四)血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶均增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活性也增高。部分病人因血小板破坏，大量钾离子释放到血中，引起假性高血钾症。

(五)其他 染色体检查部分病人有21号染色体长臂缺失(2lq-)，也有报告21号染色体长臂大小不一的变异。骨髓祖细胞培养有自发的巨核细胞或红细胞克隆形成。

诊断和鉴别诊断： 原因不明的血小板持续性增多(>600×109／L)，骨髓中巨核细胞显著增加，并有大量血小板形成，结合脾大、出血或血栓形成等表现应考虑本病的诊断。但需与继发性(或反应性)血小板增多症及其他骨髓增生性疾病相鉴别。

真性红细胞增多症研究组提出最新诊断标准：

①血小板计数>600×109／L；②血细胞比容<0．4或红细胞容量(RCM)正常；③骨髓可染铁存在或血清铁蛋白正常或红细胞MCV正常；④无Ph染色体或bcr／abl基因重排；⑤骨髓胶原纤维无增生，如<1／3活检面积，常无显著脾大及外周血出现幼粒幼红细胞；⑥无骨髓增生异常综合征的形态学及细胞遗传学的证据；⑦无引起反应性血小板增多的原因。

原发性血小板增多症主要与下列疾病鉴别：

(一)其他骨髓增生性疾病 真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病及骨髓纤维化等骨髓增生性疾病，皆可伴有血小板增多。但真性红细胞增多症以红细胞增多为突出表现。慢性粒细胞白血病以粒细胞系列为主，血中白细胞显著增多，出现幼稚粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶积分明显降低，染色体检查可见到Ph染色体。骨髓纤维化的病人外周血中有幼红、幼粒细胞，红细胞大小不等及见到泪滴样红细胞增多，骨髓大多干抽，骨髓活检有纤维化的表现。

(二)继发性血小板增多症 见于脾切除后、脾萎缩、急或慢性失血、外伤及手术后。慢性感染、类风湿性关节炎、风湿病、坏死性肉芽肿、溃疡性结肠炎、恶性肿瘤、分娩、肾上腺素等药物反应也可引起血小板增多。骨髓细胞培养，原发性血小板增多症有自发性巨核细胞集落形成，可与继发性区别。

治疗： 治疗的目的要求血小板减少至正常或接近正常，以预防血栓及出血的发生。

病程与预后： 根据血小板增多的程度，病程不一。大多数病例进展缓慢，中位生存期10～15年。约25％病人可转为骨髓纤维化，部分病例可转为真性红细胞增多症或慢性粒细胞白血病。重要脏器有血栓形成及出血，常为本症致死的主要原因。