转贴：慢性粒细胞白血病急性变的诊断与鉴别
一、诊断标准
CML-BP类似急性白血病，在CML自然病史的基础上并不难以确诊。近20多年，提出的多种分期标准，其侧重点虽然不尽相同也未能完全普及，但也形成了某些通用的标准且其差别主要是对AP的诊断标准有所不同，对于BP则基本一致。在2001年，WHO（World Health Organization）根据文献报道和临床分析委员会成员的集体经验精确了CML加速期和急变期的诊断标准，与其它分期标准相比主要在原始细胞百分数的要求界限发生了改变，急变期由原来的30％降低到20％，且增加了骨髓活检的指标[2,3,4,5]，其具体标准如下：①外周血或骨髓原始细胞增生≥20％；或②髓外原始细胞增殖（肿块）和/或③骨髓活检组织中有大的原始细胞簇或集簇[2]。
(一) 原始细胞增殖类型
CML-BC时，原始细胞的增殖包括髓系细胞和淋巴系细胞，从而CML-BC可分为髓系急变（myeloid-type blast crisis, MBC）和淋巴系急变(lymphoid-type blast crisis,LBC)，MBC约占CML-BC的60－80％，LBC占20－30％左右[2, 6]，以B淋巴细胞急变常见，T淋巴细胞急变少见 [1，2]。虽然粒系急变最常见，但也可见红系、单核系或巨核系增殖，偶尔可出现多系原始细胞增殖即混合型急变。
CML-MBC和LBC除增殖的原始细胞不同外，还有着许多不同的临床病理学特征。绝大多数MBC患者其病程都会经由AP到BP，而部分CML患者LBC可能为其首发表现。有研究表明，LBC患者与MBC患者相比，发病年龄年轻，WBC指数及外周血原始细胞数低，骨髓中白血病细胞侵润较重，血红蛋白高，血清乳酸脱氢酶升高不明现，白蛋白水平较高，脾肿大程度较轻[7]。此外，LBC患者对化疗较好，中位生存期明显长于MBC患者（分别为9个月和3个月）[7,8,9,10]。由于二者的治疗及预后有明显的不同，因而对MBC和LBC的明确诊断有重要的临床意义。可根据各种类型白血病细胞表面抗原的特征, 应用单克隆抗体以鉴别细胞的来源。
(二) 髓外原始细胞增殖
在CML病程中出现原始细胞在骨髓以外的其他部位呈浸润性增殖，称之为CML骨髓外急性变（Extramedullary blast crisis ，EBC）。EBC是CML－BC的一种特殊类型，国内外的诊断标准均认为凡CML出现髓外原始细胞增殖肿块，不管骨髓组织是否出现急变期改变，均认为已进入急变期。
1. CML-EBC的发生率及与骨髓象的关系
CML的年发病率为1-1.5/10万，占成人白血病的15～20％[2,11]，而EBC的发生率约占CML 4%-10%[1,11,]，Inverardi等人分析了349例Ph＋CML病人，14例（4％）发生EBC[12]，国外报道EBC的发生率约占CML的 4%-10%，中国医学科学院血液病医院报道CML-EBC的检出率为4.37％（24/548）[13]。Cervantes F等人报道EBC的生率发为13/113[14]。出现EBC时其骨髓可以是慢性期、加速期、急变期， 有的患者因EBC死亡，但仍无骨髓急变。即EBC可以发生于CML病程的任一阶段, 髓外原始细胞的增殖可以与骨髓中原始细胞的增殖同时发生, 也可以先于骨髓内的急性变几个月出现 ,50-88%EBC发生时骨髓仍表现为CML-CP组织学改变[156],而约有16%的CML-BC患者可发生EBC，亦有极少数是以EBC作为CML就诊的首发症状。从出现髓外急变到发生骨髓急变的中位时间为4个月，而髓外急变发生后，CML患者的中位生存期为5个月[14,15]。另外，在CML骨髓移植后可以发生以孤立出现EBC作为复发的象征，但是其发生率极低[16]。
2. CML-EBC的累及部位
EBC可以发生于全身任何部位,如,淋巴结、骨骼、皮肤、中枢神经系统、胸膜、软组织及泌尿生殖系统等, 其中以淋巴结最为常见[7,9,11]。根据我们统计的1990年至2004年住院的24例CML?EBC患者，其中9例(37．5％)发生于淋巴结，5例(21．8％)有骨骼急变，7例(29．1％)有中枢神经系统浸润，皮肤和软组织浸润共有5例(21．8％)，2例(8．3％)累及胸膜，其中1例同时累及淋巴结和股骨，1例依次出现皮下软组织、踝部、乳腺和中枢神经系统的浸润[13]。
3. CML-EBC的原始细胞浸润方式
原始细胞在髓外增殖，既可表现为局部肿块形成，也可以表现为在某组织器官内的弥漫性浸润，从而可将EBC分为肿块性EBC和弥漫浸润性EBC。前者较为常见多发生于淋巴结、骨及软组织，其临床病理学表现依其病变部位及增殖的原始细胞的不同而不同，髓系幼稚细胞增生形成的实体性肿块，临床上称之为CML-EBC,而病理学上往往称为髓（粒）细胞肉瘤。髓外（如淋巴结）淋巴细胞增殖性肿块，临床上往往称为髓外急性淋巴细胞变，而不称之为淋巴瘤。此型EBC较肿块形成EBC少见，白血病细胞在髓外的弥漫性浸润常发生于中枢神经系统、脑膜、胸膜、腹膜、肺等，其中，中枢神经系统为最常见部位。
4. CML-EBC的病理学改变
根据浸润的原始细胞, CML-EBC与CML-BC的分型相同，既可以为髓系原始细胞增殖，即髓外髓系急变（myeloid－type，My-EBC）,也可以为淋巴系原始细胞增殖，即髓外淋系急变（lymphoid－type，Ly-EBC）。CML My-EBC组织学上可分为三种类型：原始细胞型：由均一性原始粒细胞组成，胞浆少，嗜双色，核膜清楚，染色质细沙状，分布稀疏，嗜碱性不规则核仁1～3个。不见早幼粒细胞及嗜酸性粒细胞；部分分化型：除原始粒细胞外，易见多少不等的早幼粒细胞（胞浆有细小中性颗粒）或嗜酸性粒细胞（胞浆有粗大橘红色颗粒）；分化型：原始粒细胞较少，以早幼粒细胞为主，中晚幼粒细胞及嗜酸性粒细胞易见。急性单核细胞变的组织与细胞形态与急性单核细胞白血病的形态一致，CML髓外急性巨核细胞变十分罕见。CML Ly-EBC的组织形态与淋巴瘤一致，淋巴母细胞性，Burkitt淋巴瘤样和弥漫性大Ｂ细胞性多见[13]。
(三) 骨髓组织病理学改变
CML-BP的骨髓病理可见骨小梁之间出现大的原始细胞灶或簇（群）增生，或原始细胞成片增生，不见其它偏成熟阶段细胞,表现为急性白血病特征。巨核细胞显著减少或缺乏。如果骨髓中有原始细胞聚集明显，即便其他区域仍为慢性期特征，也要警惕CML急性变，但要与慢性期出现的幼稚细胞带相鉴别[2]。原始细胞的形态可以是典型的，但有的原始细胞常常是很早期的或异质性的，在形态学难以鉴别,单独通过显微镜下的表现很难判断急变期的各细胞系,需做免疫分型确定急变类型。在CML-MBC中，原始细胞有强或弱或无髓系过氧化氢酶活性，但有髓系、单核系（CD13，CD14，CD15，CD33等），巨核细胞系（CD41，CD61）和/或红系（glycophorinC，haemoglobinA）的分化，髓系原始细胞表达一种或多种淋系抗原也是常见的。大多数CML-LBC为前体B淋巴细胞（CD10+，CD19+，CD34+，TdT+，slg-）,极少数为前体T淋巴细胞（CD3，cCD3，CD7，TdT等）[2,17]
二、鉴别诊断
(一) 急性白血病
CML与AL有着不同的血液和骨髓改变，彼此通常不会出现误诊。但由于极少数CML患者是以急变作为首发表现，此时，血液中原始细胞大量增生，骨髓活检及涂片均呈现急性白血病改变，且临床表现也类似于急性白血病，在初诊时就很容易被误诊为原发性急性白血病，此时需经染色体或融合基因检测来鉴定AL和CML-BC。但是约有20％成人和5％儿童原发性急性淋巴细胞白血病可有Ph染色体的表达[7]，只能通过ph染色体的追踪来进一步确诊，经过治疗后，ALL的ph染色体很快转阴。由于本型的早期诊断很困难，因而在诊断此型急变时应当慎重，需要病理形态学、分子生物学、染色体检测及临床表现等相结合判断。有的学者认为对急性白血病进行常规连续染色体检查是鉴别典型急性白血病和由急性白血病起始的CML所普遍采用的方法。
(二) 粒细胞肉瘤(Granulocytic Sarcoma， GS)
GS是一种发生于髓外由未成熟髓样细胞构成的局限性肿瘤。1988年Davey提出了髓外髓系肿瘤的概念，其中包括了孤立性GS（非白血病性GS）和白血病髓外浸润（白血病性GS）[18,19,20].GS可发生在任何解剖部位，但最常侵犯淋巴结、骨、骨膜、软组织和皮肤，可伴发于白血病或其他骨髓增殖性疾病，也可在造血系统出现异常前发生或成为白血病复发的主要表现。GS的组织学形态可以多种多样，取决于髓细胞分化成熟的整体水平，可分为3型[21]：主要由原始细胞构成的母细胞型；由原始和早幼粒细胞构成的不成熟髓细胞型和由早幼及晚幼较成熟阶段粒细胞构成的分化型。在常规石蜡切片中，如果有大量嗜酸粒细胞、不成熟的单核细胞及胞浆内嗜酸颗粒的出现，可以提示GS的诊断。如果缺乏嗜酸粒细胞及髓系分化的线索，表现为不成熟或原始髓细胞的特点：核圆形、卵圆形或核裂样细胞，染色质细，可见核仁，而容易被误认为弥漫大B细胞或T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤或淋巴母细胞型淋巴瘤[22]。CML的髓外肿块性粒细胞急变即可称之为GS,但是并不代表有GS的出现一定会有CML-BC。对于孤立性的GS和CML伴发,都应当通过细胞遗传学和分子生物学检查以鉴别是否是CML-EBC 。
(三) 淋巴瘤
虽然大多数CML患者发生的淋系浸润是由于CML-EBC，非霍奇金淋瘤(NHL)在CML中很少发生，如CML与NHL同时发生可称为CML合并NHL(图1)，但由于淋巴结EBC与原发性淋系肿瘤的组织形态学特征及临床表现有很多类似之处，二者很容易混淆(图1)，尤其当淋巴结EBC独立出现而未做骨髓检查时(患者往往无白血病自觉症状)，CML—EBC可能被诊断为淋系肿瘤，二者的鉴别除淋巴结活检镜下观察外，骨髓细胞学分类、Ph染色体及bcr／ahl融合基因的检测则是前者的重要诊断标准，因此淋巴结EBC须通过细胞遗传学或FISH、PCR、RT-PCR等检查分析其肿瘤细胞克隆性起源。但是约有2％ 一3％NHL患者可以检测到t(9；22)和bcr／aJ)l融合基因者，而骨髓无CML的表现[23]。这又增加了CML-EBC早期诊断的难度，不过CML—EBC患者即便初诊时骨髓组织无CML特征性改变，几个月后也会有骨髓组织的改变，因此对诊断淋系肿瘤的患者做骨髓活检是必要的，除确定其有无骨髓侵犯外，还可以进一步明确是否为CML Ly—EBC。此外，国内专家从长期的临床经验中得出CML伴淋巴瘤时，羟基脲治疗对淋巴瘤(肿大的淋巴结)无效，但有人认为如为CML—EBC而骨髓尚未急变时，用羟基脲治疗后肿大的淋巴结会逐渐缩小，以此可区别CML—EBC与CML合并淋巴瘤。
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(四) 髓外造血（Extramedullary Hematopoiesis，EMH）
EMH是由于红细胞破坏或成血组织不能成血而引起的一种代偿性反应，其结果是使胎生之成血部位重新生成血活动[24,25]。它是髓外造血组织良性增生性病变，可发生于任何年龄，多见于青年，无性别差异。引起髓外造血的原因很多，常见于慢性溶血性贫血，其它疾病如骨髓纤维化等，有时也可见于非贫血性疾病。最发生髓外造血部位是肝、脾、淋巴结，表现为弥漫性肿大，而表现为肿瘤样形式即髓外造血瘤样增生的很少见[24,25]。国内外有关文献报道，在纵隔、皮肤、肾上腺、睾丸、胃肠道、眶顶部、脐胱、子宫峡部、心房、甲状腺、骶骨前等部位发生髓外造血瘤样增生。EMH与CML-EBC较易鉴别，前者的组织病理学改变主要表现为各阶段不同种类的造血细胞增生(图2，3)，如有形态识别困难可以通过免疫组化辅助鉴别。
(五) 发病部位的原发肿瘤
在软组织发生的肿块性EBC初诊时易被误诊为发病部位肿瘤，除活检检查可以看到幼稚或成熟粒细胞增生外，患者常有CML相关的临床表现，如肝脾大，外周血白细胞计数增高等，因此对于软组织肿物同时伴有上述症状者局部活检及骨髓活检相当重要，而细胞遗传学及分子生物学的检查可以确定肿瘤细胞的克隆来源，有助于CML-EBC 的确诊。
三、小结
CML-BP是CML的终末阶段，除疾病得到控制或者患者死于其他非本病之原因外，几乎所有CML都会进展到BP。BP患者的预后通常很差，生存期很短，仅为几个月。CML—EBC是CML-BC的一个特殊类型，发病率较低，预后极差。国内外的学者认为CML发生EBC后，无论当时骨髓有无急变表现，都诊断为CML—BC。由于其发生部位的特殊性，很容易误诊为受累部位的原发性肿瘤，尤其是当EBC单独出现时，误诊率更高。此时病理组织学检查、免疫组化、分子生物学、染色体等检查可为CML—EBC的确诊提供必要的依据，活检在CML—EBC的早期诊断中起重要作用。因此应当充分了解CML-BP的诊断和鉴别诊断，争取对CML-BP做出早期诊断，进行早期治疗，尽量延长患者的生存期，使临床现状得到改观。
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